Farmakogenomika, ciljana terapija za tumore i otpornnost ježeva na zmijski otrov
Od fenotipa do genotipa
Što to zapravo znači kad netko 'nosi' neku mutaciju? CYP2D6*2 - na primjer?
Centralna dogma - biologija i biomedicina u jednoj rečenici
Vježba
U svim vježbama zadatak je objasniti i ilustrirati fizičku osnovu disfunkcije varijanat u usporedbi sa zadravim genotipom. (što mutacija znači na nivou proteina?) Počnite na stranici PDB-a, databaze proteinskih struktura. Što kaže o zadanim identifikatorima (na početku svakog zadatka)?
Pri prikupljanju relevantne informacije na zadanim stranicama možete korstiti Ctrl-F ("Find in page"), snipping tool da biste izrezali sliku ili komad texta. Slike isto možete "skinuti" s desnim klikom + "Save image as."
Primjer prezentacije
Dvije alatke za današnju vježbu: Pymol i gnomAD.
Za vizualizaciju proteinske strukture koristit ćemo danas PyMol, instaliran na vašem računalu.
Frekvencije mutacija u općoj (nominalno zdravoj populaciji) gnomAD Browser.
Zadaci
- Zadatak 1: Aspirin
- Ciklooksigenaza, molekula mjeseca na PDB-u
- PDB: 4cox, 1prh, 3kk6 (molekule: INM, resizduumi 530, 109, 346)
- COX-1 i COX-2 na Wikipediji
- Aspirin vise voli COX-2
- "Decreased cyclooxygenase inhibition by aspirin in polymorphic variants of human prostaglandin H synthase-1"
- Provjerite učestalost varijanata u opcoj populaciji. Gdje se nalazi (i koja je) odgovarajuca mutacija na genomu?
- Zadatak 2: Genetske osnove razlika u metabolizmu lijekova - NAT2 kao primjer
- Genetic Basis of Drug Metabolism , Medscape
- PDB: 2PFR; od posebnog interesa D122N and K268R
- Efekt varijanata na farmakodinamiku.
- NAT2 alele
- Structural Basis of Substrate-binding Specificity of Human Arylamine N-Acetyltransferases
- Provjerite učestalost varijanata u općoj populaciji. Gdje se nalazi (i koja je) odgovarajuća mutacija na genomu?
- U čemu je problem s ClinVar unosom? (vratiti se na to pitanje slijedeci put?)
- Zadatak 3: Osimertinib: ciljana terapija za tumore
- Osimertinib, ukratko na Wikipediji
- Osimertinib making a breakthrough in lung cancer targeted therapy
- Kako funkcionira osimertinib
- PDB: 4ZAU, 4i24; od interesa je T790
- Provjerite učestalost varijanata u općoj populaciji. Gdje se nalazi (i koja je) odgovarajuća mutacija na genomu?
- Zadatak 4: Alpha-bungarotoxin: zašto su ježevi otporni na zmijski otrov a mi ne
- Nicotinic acetylcholine receptor
- PDB: 6CNJ vam omogućuje pogled na čitav receptor (možete obrisati lance F do K: "select deletable, chain F or chain G or chain H chain I or chain J or chain K", i onda Action -> remove atoms),
- Alpha-bungarotoxin, ukratko na Wikipediji
- Mutacije u otprnim organizmima
- PDB: 5HBT (možete obrisati lance C i D tako da direktno kliknete na njih i odaberete "remove atoms"; zatim odabereite "Action" -> "align to molecule" -> 6CNJ; nemojte obrisati lanac A - to je toxin) od posebnog su interesa reziduumi 187, 189, i 194 na lancu B.
- Pročitajte uvod ovog članka . Koja je uloga dva cistina (CC) na mjestima 192 i 193?
- Postoje li ljudi koji nose varijante koje ih čine otpornima na alfa bungarotoksin? (GnoMAD.. Uočite promjenu u standardnoj enumeraciji mjesta na proteinu od vremena kad je Mutations in resistant species članak objavljen, na 232, 234, i 239).
- Wiki intro
- Farmakogenomika (hint: tražite riječ "TPMT."); focus on TPMT*3A
- What exactly is TPMT*3A (ponovno, tražite baš riječ "TPMT*3A" u tekstu)
- PDB 3BGD, posebno reziduumi 154 and 240 (ali pročitajte koji je točno utjecaj mutacija na tim mjestima!) Pogledajte link Farmakogenomika u prethodnom; za prezentaciju: animacija foldiranja proteina ovdje.)
- Wiki intro
- PDB: 2HCO, res 6 (primijetiti da lanci A i B nemaju ist sekvencu - to su hemoglobin alfa i beta)
- Haemoglobin molekula mjeseca na PDB-u (posebno "Troubled Hemoglobins")
- U općoj populaciji? Medju osobama afričkog porijekla?
- Geni implicirani u razvoju i otpornosti na alkolholizam. Danas se ograničimo na ADH1B i mutaciju Arg48His.
- PDB: 1u3t (zapravo ADHA1A - Arg48 pozicija u ADH1B odgovara 47G ovdje
- posebno "Effects of Different ADH Variants on Ethanol Metabolism"
- U opcoj populaciji? (gnomAD)
Kolekcija farmakogenomičkih informacija: PharmGKB